5.5 Stamboomanalyse van families
Overerving van X-gebonden aandoeningen
Definitie
Een X-gebonden aandoening is een genetische aandoening waarvan het verantwoordelijke gen zich op het X-chromosoom bevindt. Bij X-gebonden recessieve aandoeningen wordt het afwijkende fenotype tot expressie gebracht wanneer er geen functioneel, normaal X-chromosoom aanwezig is, wat vooral gevolgen heeft voor mannen omdat zij slechts één X-chromosoom bezitten.
Belangrijke concepten
X-gebonden recessieve aandoeningen worden overgeërfd via het X-chromosoom. Vrouwen (XX) hebben twee X-chromosomen en zijn dus drager wanneer slechts één van beiden het recessieve allel draagt; meestal komt het ziektebeeld alleen tot expressie bij vrouwen indien beide X-chromosomen het afwijkende allel dragen. Mannen (XY) hebben slechts één X-chromosoom. Daarom volstaat het dat zij één recessief allel op dat X-chromosoom dragen om de aandoening tot uiting te brengen. Vrouwen kunnen dus drager zijn zonder symptomen; dit fenomeen noemt men heterozygoot dragerschap. In een stamboom merkt men op dat mannen vaker aangedaan zijn dan vrouwen bij X-gebonden overerving.
Formules en berekeningen
Genotypische en fenotypische uitkomsten bij oudercombinatie:
Vader: XYXY: normaal X-chromosoom, Y-chromosoom, beide zonder het recessieve allel.
XʳXⁿ: één normaal X-chromosoom (Xⁿ), één X-chromosoom met recessief allel (Xʳ).
Fenotype moeder: niet-aangedaan, maar drager.
Kruisschema:
Ouders | X-chromosoom van vader | X-chromosoom van moeder 1 | X-chromosoom van moeder 2 |
|---|---|---|---|
Xⁿ (normaal) | Xⁿ (normaal) | Xʳ (recessief) | |
Y | Y |
Bij de verdeling van de geslachtschromosomen bij de kinderen zijn de mogelijke combinaties:
Zoon (XY): - XⁿY: niet-aangedaan; ontvangt een normaal X van moeder, Y van vader. - XʳY: aangedaan; ontvangt een X met recessief allel van moeder, Y van vader.
Dochter (XX): - XⁿXⁿ: niet-aangedaan; ontvangt normaal X van beide ouders. - XʳXⁿ: niet-aangedaan, drager; ontvangt X met recessief allel van moeder, normaal X van vader.
De kansverdeling bij één kind, veronderstellend dat de twee X-chromosomen van de moeder in gelijke mate worden doorgegeven:
Zoon, niet-aangevallen: 25%
Zoon, aangedaan: 25%
Dochter, niet-aangevallen: 25%
Dochter, drager (niet-aangevallen): 25%
Praktijkvoorbeelden
Voorbeeld 1: Hemofilie in een hypothetische familie
Stel een vader met genotype XY (niet-aangedaan) en een moeder met genotype XʳXⁿ (drager). De stamboom toont vier kinderen:
Zoon 1: XⁿY
Zoon 2: XʳY
Dochter 1: XⁿXⁿ
Dochter 2: XʳXⁿ
Zoon 1 (XⁿY): Deze zoon erft het normale X van moeder en Y van vader, dus niet-aangedaan.
Zoon 2 (XʳY): Erft het X met recessief allel van moeder, Y van vader; aangedaan door hemofilie.
Dochter 1 (XⁿXⁿ): Erft normaal X van beide ouders, volledig vrij van aandoening.
Dochter 2 (XʳXⁿ): Erft X met recessief allel van moeder, normaal X van vader; fenotypisch vrij, maar zij is drager.
Voorbeeld 2: Kleurenblindheid-overerving bij heterozygote moeder
Een vrouwelijke drager van het X-gebonden recessieve allel voor kleurenblindheid (XᶜXⁿ) en een niet-aangetaste vader (XY) krijgen vier kinderen:
Zoon (XⁿY): niet-kleurenblind
Zoon (XᶜY): kleurenblind
Dochter (XⁿXⁿ): niet-kleurenblind
Dochter (XᶜXⁿ): niet-kleurenblind, drager
Uitleg: Enkel de zoon met XᶜY ontwikkelt kleurenblindheid, want vrouwen hebben twee X'en en kunnen het normale allel compenseren.
Veel gemaakte fouten
Het verkeerd interpreteren van dragerschap bij vrouwen: denken dat dragers meteen aangedaan zijn, terwijl dat enkel het geval is bij homozygotie voor het recessieve allel (twee maal Xʳ).
Veronderstellen dat X-gebonden aandoeningen even vaak bij mannen als bij vrouwen voorkomen, terwijl de incidentie bij mannen duidelijk hoger ligt.
Onterecht aannemen dat een aangetaste vader het recessieve allel kan doorgeven aan zijn zonen via het X-chromosoom; bij zoons komt het X-chromosoom immers steeds van de moeder.
Het niet correct benoemen van een niet-aangedane, heterozygote vrouw als drager, wat belangrijk is voor verdere erfelijkheidsadvisering binnen een familie.
Stamboomanalyse bij monogene aandoeningen
Definitie
Monogene aandoeningen worden veroorzaakt door een mutatie in één enkel gen. Bij stamboomanalyse bij monogene aandoeningen bekijkt men de overerving van deze aandoening binnen families om het type allel (dominant of recessief) en de chromosomale lokalisatie (autosomaal of geslachtsgebonden) te identificeren aan de hand van terugkerende patronen en logica.
Belangrijke concepten
Bij analyse van stambomen zijn er drie fundamentele logische handvatten om het overervingstype te onderscheiden:
Dominant allel: Indien ten minste één ouder in elke generatie het afwijkende fenotype vertoont, wijst dat op een dominante overerving. Het dominante allel komt steeds tot uiting, ook als het maar in enkelvoud aanwezig is (heterozygoot).
Recessief allel: Indien twee onaangedane ouders samen wél een aangedaan kind krijgen, wijst dat op recessieve overerving. Beide ouders moeten dan drager zijn van het recessieve allel (heterozygoot), maar tonen geen fenotype.
Autosomaal of geslachtsgebonden: - Komt het afwijkende fenotype bij mannen (XY) en vrouwen (XX) ongeveer even vaak voor, dan is de aandoening waarschijnlijk autosomaal (dat wil zeggen het gen ligt op een van de autosomen, niet op een geslachtschromosoom). - Is er een duidelijke oververtegenwoordiging in één geslacht, met name mannen of vrouwen, dan is het waarschijnlijk geslachtsgebonden. X-gebonden aandoeningen zijn bijvoorbeeld doorgaans frequenter bij mannen door hun enkele X-chromosoom.
Formules en berekeningen
Hoewel er geen wiskundige formules worden toegepast in dit analyseblok, is logische deductie cruciaal. Dit impliceert het identificeren van terugkerende patronen (bijvoorbeeld generatie-overslaande aandoeningen bij recessieve overerving) en het toepassen van als-dan redeneringen:
Als je een kind met fenotype "ziek" aantreft terwijl beide ouders fenotypisch niet-aangedaan zijn, dan is de mutatie recessief.
Als ieder aangedaan individu minstens één aangedane ouder heeft, doorsnee in elke generatie, dan is het kenmerk dominant.
Als beide geslachten ongeveer even vaak aangetast zijn, dan betreft het een autosomale overerving.
Als bijna uitsluitend mannen of uitsluitend vrouwen aangetast zijn, dan is de overerving gevestigd op het X- of Y-chromosoom.
Praktijkvoorbeelden
Voorbeeld 1: Dominante autosomale overerving
In een familie zijn van de grootouders tot de derde generatie in elke generatie verschillende individuen aangedaan, waarbij telkens minstens één ouder per gezin het fenotype vertoont. Kinderen kunnen aangedaan zijn ongeacht hun geslacht.
Analyse:Het feit dat het fenotype niet over slaat en in elke generatie aanwezig is, gecombineerd met gelijke verdeling over de geslachten, wijst sterk op een autosomale dominante aandoening.
Voorbeeld 2: Recessieve X-gebonden overerving
Een familieanalyse toont: een niet-aangedane paar krijgt enkele niet-aangedane dochters en één aangedane zoon. In het grotere familiebeeld zijn mannen bijna exclusief aangedaan; vrouwen zijn enkel drager of vrij.
Analyse:Daar zonen van niet-fenotypisch aangedane ouders toch het ziektebeeld vertonen, ligt recessieve overerving voor de hand.
De oververtegenwoordiging bij mannen wijst op X-gebondenheid.
Veel gemaakte fouten
Dominante overerving foutief aannemen door de aanwezigheid van het fenotype in een kind terwijl beide ouders niet aangedaan zijn (dit wijst juist op recessieve overerving).
Slechts letten op één generatie in de stamboom en niet op de verspreiding doorheen verschillende generaties, waardoor het type overerving fout wordt bepaald.
Overerving als autosomaal beschouwen terwijl het kenmerk zich quasi uitsluitend in één geslacht voordoet, terwijl dan net geslachtsgebondenheid waarschijnlijker is.
Geen onderscheid maken tussen recessief autosomaal en recessief X-gebonden: bij X-gebonden afwijkingen zijn vaak uitsluitend mannen aangedaan, terwijl bij autosomaal recessief beide geslachten gelijk verdeeld zijn.
Samenvatting
X-gebonden recessieve aandoeningen uiten zich voornamelijk bij mannen door hun enkele X-chromosoom; vrouwen zijn doorgaans drager zonder fenotypeuiting.
Bij kruisschema's met een niet-aangedane, drager-moeder (XʳXⁿ) en een niet-aangedane vader (XY) zijn er vier mogelijke kindtypen, elk met een kans van 25 procent: niet-aangedane zoon, aangedane zoon, niet-aangedane dochter, en niet-aangedane drager-dochter.
Stamboomanalyse gebruikt logische als-dan patronen: dominante overerving is te herkennen aan ten minste één aangedane ouder per generatie; recessieve overerving verschijnt bij aangedane kinderen van niet-aangedane ouders.
Geschlechtsverdeling van de aandoening binnen de familie is cruciaal: gelijke distributie wijst op autosomale overerving, duidelijke onevenwichtigheid op geslachtsgebonden overerving.
Veel gemaakte fouten betreffen verwarring bij dragerschap, verkeerde interpretatie van generatiepatronen, en het niet correct toewijzen van het type overerving op basis van geslachtsdistributie.